诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 桑德施奈德：动辄质疑中国“渗透”为何暴露了西方的不自信？******
执政十六年后，德国总理默克尔终谢幕，朔尔茨正式接棒。“后默克尔时代”的中德与中欧关系通向何方？中美关系历经波折，德国和欧洲又该如何自处？
中新社“东西问·中外对话”日前邀请德国慕尼黑东方基金会主席、慕尼黑孔子学院理事约翰娜·帕拉特与德国著名国际关系学者埃伯哈德·桑德施奈德和中新社德国分社首席记者、中新网研究院副院长彭大伟围绕上述议题展开对话。桑德施奈德表示，以一种指手画脚的方式指责中国，或者一味地说中国没有达到西方的期待，都不是建设性地处理对华关系的方式。他不仅反对制裁，更针对“对华脱钩”指出，任何一国倘若陷入同中国的持续对抗之中，都不会符合其自身的利益，各方都将从中受害。
埃伯哈德·桑德施奈德(Prof. Dr. EberhardSandschneider)是德国著名国际关系学者、中国问题专家。曾任德国外交协会研究所所长、柏林自由大学政治系主任、德国联邦安全政策研究院咨询委员。现为柏林自由大学荣休教授、“柏林全球顾问”咨询公司合伙人。约翰娜·帕拉特(Johanna Poellath)女士是慕尼黑东方基金会主席、慕尼黑孔子学院理事。
资料图：朔尔茨(左)和默克尔。以下是对话全文摘编：
彭大伟：您如何看待亨廷顿的文明冲突论？
桑德施奈德：哈佛教授格雷厄姆·艾利森在他近年出版的著作里讨论了著名的“修昔底德陷阱”。这实际上在全球历史上并不是什么新鲜事。中国的崛起其实是一个完全正常的过程，试想当一个国家有着14亿人口和如此广阔的面积，且在40年时间里年平均经济增速达到两位数时，那么在40年后，没有人会对其将经济实力转化为政治影响力和军事能力感到惊讶。
任何一国倘若陷入同中国的持续对抗之中，都不会符合其自身的利益，我们都将从中受害。始于特朗普、被拜登所承袭的一个“魔咒”是“脱钩”，这意味着世界上最大的两个经济体相互解除联系。这种做法将令德国企业陷入一个几乎无法解决的“二选一”困境——究竟应该专注于中美哪一个市场？因为制裁而不得不疏远哪个市场？因此，如何妥善处理对华关系，是关系到德国企业生死存亡的问题。
最近一些日子里，当考虑到在阿富汗、伊拉克、利比亚、叙利亚等地所发生的事情，我们同中国谈论“价值体系”又该从何谈起？在这些地方，我们试图通过武力将西方的价值体系贯彻到政治当中，最终却以惨败告终。这些事件令人惋惜的结果是，与中国对西方的批评相比，西方自己对自身价值体系造成的破坏要大得多。这就是西方“价值观外交”的陷阱，我们的公信力严重受损。
彭大伟：您如何看待中美双方近期改善关系的尝试？这对中德和中欧关系意味着什么？
桑德施奈德：对话本身就已经很重要，对于避免军事摩擦很重要。中美之间的对峙状态并未消失，但双方已经开启了对话，这是较长时间以来的首个积极信号，因此非常重要。
2021年10月28日，第400家德企签约落户江苏太仓。太仓市委宣传部供图帕拉特：一方面，中国已是一个德国和欧洲绕不开的全球经济大国；另一方面，西方在人权和价值观等问题上对中国有着强烈的指责。德国如何能够在这种紧张的环境下仍维持良好的对外政策？
桑德施奈德：我不会以一种指手画脚的方式给中国提出建议，不会一味地说“中国没有做我们期待他做的事情”，而是试着为中国的政策提出建议，让中国能够做得更符合自身利益。
中国可以从美国那里得到的启示是，应该经受得住一部分批评，同时以建设性的态度应对这些批评，至于另一部分批评，应当反击时当然就要反击。但总的来说，承受批评是一个全球性大国必须要习惯的事情。
另一方面，西方又应该如何改善其对华政策呢？首先，我对中国有超过40年的观察，我们最大的问题出在预期管理。我的一些美国同行40年来都没有改变过他们的做法。而当发现中国没有“照办”，他们的反应当然是愤怒，甚至有一些沮丧。不管西方喜不喜欢，或者觉得是否达到其预期值，中国去维护其自身利益都是完全正当的一种权利。这就意味着预期管理是西方处理与中国关系时的一大挑战。
第二个问题则是对华政策的内政化。当政治人物批评中国“侵犯人权”“盗窃技术”“市场准入”等时，很容易在其国内博得叫好声，但这却与其批评的内容没有联系。我们并没有付出和中国的体量相称的努力去理解这个幅员辽阔的国家，这也就造成了我们围绕中国的讨论所具有的特点是一种显而易见的傲慢。我们认为我们的价值体系和政治体系对中国也是适用的，但中国并不接受这一套。在中国国内政治的语境下，西方多年以来的这种傲慢让人想起了历史上曾遭受的屈辱。
如果要寻找到一个概念，其能够简要地概括一种多维度、而不是非黑即白的对华政策的话，我想引用我十分尊敬的德国前驻华大使施明贤(Michael Schäfer)的话，他对中国有着非凡的理解——“平等而充满尊重的对话”。除了对话，没有其它选项。制裁是备选项吗？我想不出西方出于各种理由对中国实施的制裁中，有哪一次最终达到了其最初设想的目的。
德国和中国明年将迎来建交五十周年。1972年时，没有人想象得到，德中之间的经济和政治关系能够达到近几年的水平。希望最终来自于双方的善意，来自于相互学习的意愿，这样方能成功化解棘手的挑战。
帕拉特：为何西方很多人担心“随着中国在全球的经济扩张，政治影响力也随之增长”，您认为这一影响力有多强？西方民主现在需要被“保卫”吗？
桑德施奈德：民主当然需要保卫，但是保卫民主时需要更加自信。要说明这一问题，围绕孔子学院的争论就是很好的例子。据称中国正试图“向西方社会施加巨大影响”，孔子学院就是实现这一目的的“潜水艇”之一。这么说真的对吗？好吧，或许可以说，“孔子学院被赋予的使命是向世界展示一个正面的中国形象”。但这是中国独有的做法吗？并不是。德国的歌德学院在做什么？德国的各大政治基金会又在做什么？德国发展援助机构GIZ做的又是什么呢？
一个国家试着尽可能去展示其正面形象——这在全世界范围内是最正常不过的一种做法了。美国这么做，欧洲也这么做，现在中国也在这么做。我们不该为此批评中国。质疑者在此过程中暴露了对自身价值观吸引力的不自信。说到这里，我又想回到施明贤的那句话，必须要以充满尊重的方式进行对话。
当地时间8日上午，德国联邦议院正式选举社民党总理候选人朔尔茨为新一届德国总理。帕拉特：您如何看待德国未来几年的外交政策？
桑德施奈德：从很多角度来看，德国外交政策无疑都处在一个重大的变动期。首先是跨大西洋关系的变化，我们已经看到了美国外交政策最新的走向，欧洲已经不再是美国最核心的盟友，拜登在做决定前甚至都不问一问欧洲——无论是巴黎还是柏林，这给德国和欧盟的外交政策带来了一种震撼效应。其次，欧盟内部也存在着迷茫。我们有对外行动部门，但缺乏一个外交政策；我们有欧盟外交与安全政策高级代表，但没有人会真正宣称“欧盟有统一的外交政策”。因此德国外交政策面临巨大的挑战。
中国是一种贤能政治。一名官员如果无法证明其具备相应的能力和经验，是没有可能当上中国外交部门的负责人的。在这一方面，中国是结果导向性的。而在德国，如果一场政府组阁谈判赶上了错误的时间节点或是不理想的情形，是可能推出一位毫无外交经验的外交部长的。中国不会出现这样的事。这样的事对德国外交政策不会带来益处。
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